人生就是博-尊龙凯时，最新研究成果带来了重要的生物医疗突破。第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳男及第三军医大学的缪洪明、纽约大学的刘传聚等研究人员在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊（IF：408）上发表了名为《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》的论文。他们的研究证明了TCA循环中间体L-苹果酸通过直接结合免疫球蛋白（BiP）来调控炎症反应，在体外和体内抑制炎症。

研究发现，L-苹果酸能直接与BiP结合，从而抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用。具体来说，pH降低促使L-苹果酸的羧基质子化，使其与BiP结合，并通过羧基依赖机制减缓BiP-IRF2BP2间的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号路径对pH变化高度敏感，能够调节抗酸化炎症及细胞内pH碱化剂诱导的促炎作用。此外，小鼠模型中，通过骨髓BiP依赖的方式诱导局部碱化，从而引发结肠炎，并降低IRF2BP2的蛋白质水平。

在研究中，作者利用汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，敲除了Raw2647细胞中的Hspa5和Mdh2基因，构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-细胞系。研究结果显示，L-苹果酸在体内和体外都能够显著减轻炎症反应。具体而言，经过LPS刺激的骨髓源性巨噬细胞（BMDM）模型中，L-苹果酸表现出显著的抗炎效果，通过ELISA实验确认其对IL-6和TNF-α的抑制作用，同时Western blot验证了其可阻止IL-1β前体（pro-IL-1β）的表达。

为了进一步探究L-苹果酸的内源性增加对炎症反应的调节，研究团队在Raw2647细胞中敲除了苹果酸脱氢酶2（Mdh2），发现Mdh2的敲除不仅提高了细胞内的苹果酸水平，还减轻了LPS诱导的促炎细胞因子表达。在小鼠体内实验中，L-苹果酸（200或400 mg/kg）显著提高了LPS急性炎症模型小鼠的存活率，并在关节炎模型中也同样减轻了疾病的严重程度。

研究中还发现，L-苹果酸与BiP直接结合以实现抗炎作用。尽管糖酵解被认为是LPS诱导IL-1β表达的必要条件，但L-苹果酸的实验结果显示其对巨噬细胞糖酵解没有显著影响，这表明其抗炎作用可能与代谢无关。通过药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）实验，研究人员发现L-苹果酸处理后，Raw2647细胞中的BiP明显被保护，进而抑制了BiP与IRF2BP2的结合。

接下来，文章探讨了L-苹果酸是否改变BiP与相关配体的结合。实验结果显示，IRF2BP2是与L-苹果酸结合信号最强的蛋白，且其参与的通路与糖皮质激素受体（GR）和NF-κB相联系，为L-苹果酸的抗炎作用提供了新的线索。此外，L-苹果酸对BiP-IRF2BP2结合的阻断作用被验证为其抗炎效果的重要机制。

总之，这项研究揭示了L-苹果酸作为细胞内pH值感应分子，通过BiP-IRF2BP2信号通路调控炎症反应的新机制，强调了在不同pH值背景下羧酸代谢物的潜在调节作用。这一发现为理解代谢与免疫系统间的交互提供了新视角，也为通过调控细胞内pH或靶向BiP-IRF2BP2信号通路来控制炎症介质的表达提供了潜在治疗策略，对治疗炎症相关疾病具有重要意义。